La novela inicia con la reunión de los Tres Reyes Magos. En el año romano 747, tres viajeros — un ateniense, un hindú y un egipcio — se encuentran en el desierto a donde han llegado guiados por una nueva estrella que brilla fuerte en el cielo. Gaspar, el griego, ha concluido a través del estudio y los filósofos de su país que cada ser humano tiene un alma inmortal y que hay un Dios. Melchor, el hindú, es movido a compasión por amor a los desposeídos. Baltasar, el egipcio, hace buenas obras. Luego de contarse sus historias, continúan su viaje buscando al recién nacido Rey de los Judíos. La experiencia espiritual de cada uno los lleva a Belén, a la cueva donde nació Jesús.
En Jerusalén, su búsqueda causa curiosidad al Rey Herodes, que ordena que los lleven con él. Herodes les pide que le avisen si encuentran al niño, porque el también desea adorar al niño cuyo nacimiento ha sido anunciado. Al llegar a Belén los tres hombres encuentran al niño en un establo. Pero habiendo sido advertidos en sueños de las malas intenciones de Herodes no regresan a contarle la ubicación del bebé.
El tiempo se adelanta veintiún años. En ese tiempo vivían en Jerusalén tres miembros de una familia judía antigua y renombrada llamada Hur. El padre, que había muerto hace tiempo, se había distinguido por su servicio al Imperio Romano y en consecuencia había recibido muchos honores. El hijo, Ben-Hur, es bien parecido, y la hija, Tirsa, también es hermosa. Su madre es una nacionalista ferviente que les ha cultivado en sus mentes un fuerte sentido de orgullo en su raza y cultura. Ben-Hur se encuentra con Mesala, su amigo de la infancia, luego de que este pasara cinco años estudiando en Roma en los que empezó a perder respeto por los dioses y la religión. Mesala se había puesto arrogante, malvado y cruel. Ben-Hur se retiró triste de la casa de Mesala luego de su reunión al ver que Mesala había cambiado y no valía la pena seguir siendo amigos.
Lastimado y molesto por el cinismo pragmático de Mesala, Ben-Hur regresa a la mansión de la familia, donde su madre trata de animarlo hablándole de la historia y logros judíos. Sin embargo, la bondadosa familia Hur — madre, hijo, hermana Tirsa y Amrah la sirvienta — es destruida cuando Ben-Hur, observando el desfile del gobernador romano de Judea, accidentalmente zafa una teja que golpea al romano y lo bota del caballo. Mesala señala a Ben-Hur de intentar matar al gobernador. Encabezados por Mesala, que entregó a su antiguo amigo a los solados, los romanos arrestaron a la familia Hur y les confiscaron sus bienes. Condenado a las galeras es llevado al puerto por un batallón de soldados romanos. En una pequeña aldea llamada Nazaret, el exhausto prisionero recibe agua del hijo de un carpintero del lugar, Ben-Hur nunca olvidará su rostro amable.
Lo asignan a remar en la nave de Quinto Arios, el romano a cargo de acabar con los piratas que navegan el este del Mediterráneo. Un día, mientras remaba en su lugar habitual en la galera, Ben-Hur llama la atención de Quinto Arios, un oficial romano. Quinto se da cuenta de la juventud y carisma de Ben-Hur y decide concerlo más. Ordena que el joven judío no sea encadenado a su remo antes de enfrenar a los piratas, facilitando así que Ben-Hur le salve la vida cuando la galera es embestida. En gratitud, Quinto adopta a Ben-Hur y lo hace su heredero.
Instruido como un ciudadano romano, Ben-Hur hereda la riqueza de su padre adoptivo cuando Quinto muere. Acomodado y libre, Ben-Hur visita la decadente ciudad de Antioquía, donde encuentra a Simonides, un antiguo trabajador de su padre que se ha vuelto un comerciante inmensamente rico, utilizando dinero de la familia Hur que los romanos no pudieron encontrar y confiscar. Efectivamente, la riqueza de Simonides es en realidad la de la familia Hur, porque ha estado actuando como repreentante de su fallecido amo. Simonides se asegura de que Ben-Hur de verdad sea el hijo de su antiguo amo y le ruega poder servirle a él también. Ben-Hur se enamora de la hija de Simonides, Ester.
Acompañado de uno de los sirvientes de Simonides, Ben-Hur va a buscar un pozo famoso a las afueras de Antioquía. Ahí encuentra a un anciano egipcio que le está dando de beber a su camello, en el que va sentada la mujer más hermosa que Ben-Hur ha visto. También encuentra a Mesala, que competirá en la carrera de cuadrigas, el evento principal de los juegos de Antioquía. Mientras observa, una cuadriga se desboca hacia la gente que está por el pozo. Ben-Hur toma al caballo principal por el freno y jala la carroza a un lado. El cuadriguero es su mal amigo, Mesala. El viejo egipcio es Baltazar, uno de los magos de oriente que habían viajado a Belén. La hermosa mujer era su hija, Iras. Ben-Hur es reclutado por el jeque Ilderim, un líder nómada del desierto y dueño de unos espléndidos purasangre, como su cuadriguero. Ben-Hur decide dar una lección a Mesala venciéndolo públicamente y haciéndolo perder toda su fortuna en la carrera. Pide a Simonides y su amigos que apuesten en grande en la carrera, hasta que Mesala haya apostado toda su fortuna.
Llega el día de la carrera. En la vuelta, Mesala golpea de repente con su látigo los caballos de la carroza de Ben-Hur. Ben-Hur consigue mantener bajo control a sus caballos y luego en la última vuelta pone su carroza tan cerca de la de Mesala que se traban las ruedas. Mesala choca su carroza. Mesala cae bajo los caballos y queda lisiado de por vida. Como Mesala intentó hacer trampa al principio, los jueces le dan la victoria a Ben-Hur. Mesala queda arruinado, sobrevive, pero se ha quebrado la columna y no tiene ni un centavo. Ben-Hur ha logrado la venganza que tanto anheló, pero aún no sabe qué fue de su madre y su hermana, que fueron arrestadas luego de que la teja golpeara al gobernador romano.
La historia ahora pasa a Jerusalén. Recientemente Poncio Pilato ha sido nombrado procurador y ordenó la inspección de todas las prisiones y sus prisioneros. Luego del arresto de Ben-Hur, su madre y hermana fueron puestas en prisión, y Mesala y el procurador confiscaron y se repartieron los bienes entre sí. Mesala no supo ya nada de las dos mujeres después de que el procuraron ordenara su encarcelamiento en un calabozo subterránero. Descubren que un calabozo especial en la Fortaleza Antonia tiene dos leprosas en muy mal estado, madre e hija, las cuales son liberadas. La madre de Ben-Hur y Tirsa visitan su antigua casa y ven a su hijo y hermano recién llegado que duerme en las gradas. Temerosas de infectarlo, se van desconsoladas de ahí. No tenían a dónde ir más que a las cuevas a las afueras de la ciudad donde los leprosos van a morir. Amrah, su antigua sirvienta, se entera de que viven y de su condición y les lleva agua y comida todos los días. La antigua sirvienta las encontró y les llevaba comida a diario, bajo el juramento de nunca revelar sus nombres. Cuando Ben-Hur se encuentra con la antigua sirvienta, ella le hace creer que su madre y hermana murieron. Mientras tanto, Simonides, en representación de Ben-Hur, compra la casa de Hur. El, Ester, Bltazar e Iras se instalan en la casa. Ben-Hur solo puede visitarlos de noche y en secreto.
Las aventuras de Ben-Hur acontecen en un pueblo derrotado, que resiente ferozmente el dominio extranjero y añora un Mesías que los libere. De Baltasar, Ben-Hur se entera de que el Rey de los Judíos al que el Egipcio y sus acompañantes visitaron años atrás no es un rey político, sino uno espiritual. Simonides, sin embargo, convence a Ben-Hur de que el prometido rey liberará verdaderamente a los judíos con una victoria sobre los romanos. Ben-Hur en un principio apoya la esta interpretación y en secreto entrena legiones de galileos para apoyar al rey de los Judíos cuando aparezca. Sin embargo, en Betania un hombre extraño vestido en pieles de camello, presenta a un joven delgado y simpático como el Cordero de Dios. Un día pasa cerca del lugar de los leprosos por un monte más allá de las puertas de la ciudad. En el camino encuentra a un muchacho al que reconoce fue el que le hace años le dio agua para beber cuando lo llevaban de esclavo. El muchacho es el Nazareno y decide seguirlo y conocerlo. Después le cuenta a Simónides y a Baltazar los milagros que vió, incluyendo la sanación de leprosos. Escuchando esto, la devota Amrah lleva a su antigua patrona y a Tirsa a Jesús cuando este entra triunfalmente a Jerusalén. Al ver la fe de la madre, las sana y Ben-Hur ve a las dos leprosas transformadas en su madre y hermana.
Todavía esperando una rebelión militar, Ben-Hur sigue los pasos del Nazareno. Presencia la traición en el Getsemaní y luego la crucifixión. La actitud de Ben-Hur hacia el Rey de los Judíos va cambiando paulatinamente. Cuando presencia la crucifixión, en compañía de Simonides y el viejo Baltasar, todas sus dudas quedan resueltas. Las palabras que Jesús le dice al ladrón arrepentido — “Verdaderamente te digo que hoy estarás conmigo en el Paraíso” — finalmente le permiten ver la verdadera naturaleza de Cristo. Se convence de que el reino del Cristo es uno espiritual. Desde ese día, él y su familia son cristianos.
Algunos años después, en el hermoso pueblo de Miseno, la esposa de Ben-Hur, Ester, recibe la extraña visita de Iras, la hija de Baltasar. Iras le cuenta a Ester que mató a Mesala por el daño que le causó. Cuando Ben-Hur se entera de su visita, se da cuenta de que el día de la crucifixión, el día que Baltasar también murió, Iras se había ido con Mesala.
Ben-Hur lleva su fortuna a Roma donde vive feliz con Ester y sus dos hijos. El y Simonides dedican sus fortunas a la causa de Cristo. Cuando Nerón inicia la persecusión de los cristianos en Roma, es Ben-Hur el que construye las catacumbas debajo de la ciudad, para que los que creen en el Nazareno puedan adorarlo en un lugar seguro y en paz. Es decir, es clave para la sobrevivencia del cristianismo y su eventual triunfo.